Guzy NET: nowotwory, które udają inne choroby

Guzy neuroendokrynne (NET) to nietypowe i bardzo trudne w rozpoznaniu nowotwory.  Rozwijają się powoli, dając przy tym niespecyficzne objawy, które łatwo można pomylić z innymi chorobami. Zanim zostanie postawiona właściwa diagnoza u wielu pacjentów podejrzewa się np. chorobę wrzodową przewodu pokarmowego, astmę, objawy związane z menopauzą, a nawet nerwicę. Wiedza na temat guzów neuroendokrynnych jest wciąż niewystarczająca, a to sprawia, że rozpoznanie choroby zajmuje średnio nawet 52 miesiące! Natomiast to, co odróżnia ten nowotwór od innych to fakt, że nawet późno wykryty, w stadium rozsiewu, może być skutecznie leczony.  

Nowotwory neuroendokrynne, w skrócie nazywane NET (od ang. neuroendocrine tumors), to stosunkowo rzadkie i bardzo specyficzne nowotwory – w organizmie chorego mogą rozwijać się latami, nie wykazując przy tym żadnych charakterystycznych objawów lub imitując symptomy zupełnie innych chorób. To sprawia, że zanim pacjenci dotknięci nowotworem neuroendokrynnym usłyszą właściwe rozpoznanie, przez długie lata szukają pomocy u różnych specjalistów. Leczą się na astmę, chorobę wrzodową, stany zapalne jelit, zespół jelita drażliwego, a dojrzałe kobiety często ignorują symptomy, podejrzewając u siebie pojawienie się menopauzy. Tymczasem nowotwór postępuje.

Nowotwory neuroendokrynne możemy podzielić na wydzielające i niewydzielające, tych ostatnich jest znacznie więcej. Spośród wszystkich nowotworów neuroendokrynnych trzustki guzy hormonalnie nieczynne stanowią 60-90%. Nowotwory wydzielające, inaczej hormonalnie czynne, produkują określone hormony czy substancje odpowiedzialne za wystąpienie mniej lub bardziej charakterystycznych objawów. Jeśli np. guz produkuje insulinę to pojawiają się objawy związane z obniżeniem stężenia cukru we krwi, takie jak przyspieszenie akcji serca, wzmożona potliwość, uczucie głodu, nerwowość, niekiedy nawet zaburzenia świadomości mogące prowadzić do utraty przytomności. Czasami są to biegunki, uderzenia gorąca, zaczerwienienie skóry, ból brzucha, które są na tyle objawami niespecyficznymi, że nie są łączone z możliwością istnienia nowotworu neuroendokrynnego. Niestety większość nowotworów neuroendokrynnych nie produkuje hormonów dających typowe objawy, a pojawiają się one dopiero w momencie wystąpienia przerzutów nowotworowych. Warto też zwrócić uwagę na fakt, że objawy choroby mogą nie wykazywać powtarzalności, występować przez jakiś czas a następnie całkowicie ustąpić, co powoduje, że często pacjenci, a także lekarze, bagatelizują je. To wszystko jest powodem późnego zgłaszania się do specjalisty. A choroba stopniowo postępuje - wyjaśnia prof. dr hab. n. med.  Alicja Hubalewska-Dydejczyk, endokrynolog, Kierownik Oddziału Klinicznego Endokrynologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Brak charakterystycznych objawów bądź symptomy sugerujące inne choroby sprawiają, że nowotwory neuroendokrynne często diagnozowane są zupełnie przypadkowo.

- Wykonywanie badań przesiewowych takich jak gastroskopia, kolonoskopia czy nawet USG jamy brzusznej może zupełnie przypadkiem pokazać obecność polipa, bezobjawowego guza, czy nawet przerzutów nowotworowych. W przypadku podejrzenia nowotworu neuroendokrynnego najbardziej czułą metodą diagnostyczną jest badanie receptorów somatostatynowych. Opiera się ono na stwierdzeniu obecności tych receptorów na powierzchni komórek nowotworowych. Podając pacjentowi analog białka, którego ekspresja jest obecna na powierzchni komórek i łącząc go z odpowiednim izotopem promieniotwórczym można rozpoznać lokalizację guza neuroendokrynnego, określić jego zaawansowanie, zakwalifikować pacjenta do ukierunkowanego leczenia oraz monitorować jego skuteczność, a także przebieg choroby. Ze względu na brak charakterystycznych objawów rozpoznanie NET trwa często 5-7 lat. Niekiedy objawy są tak niecharakterystyczne, na przykład zmiany rumieniowe, owrzodzenia na skórze, że pacjent w pierwszej kolejności udaje się do dermatologa, a przy braku innych objawów nikt nie pomyśli, że to może być nowotwór neuroendokrynny. Niestety późne rozpoznanie choroby jest również konsekwencją stale niewystarczającej wiedzy na temat NET zarówno wśród lekarzy, jak i pacjentów. Okazuje się, że ponad 50% pacjentów nigdy nie słyszało o nowotworach neuroendokrynnych dlatego tak istotna jest edukacji zarówno lekarzy, jak i społeczeństwa. Największym wyzwaniem w diagnostyce NET jest wykrycie choroby wtedy, kiedy nie daje ona jeszcze żadnych charakterystycznych objawów, stąd tak istotne są badania przesiewowe i reagowanie na różne wstępne symptomy choroby, a jest to możliwe dopiero wtedy kiedy pomyśli się o tym, że za niektórymi niespecyficznymi dolegliwościami może stać nowotwór neuroendokrynny – podkreśla prof. ndzw. dr hab. n. med. Anna Sowa-Staszczak, specjalista z dziedziny endokrynologii, chorób wewnętrznych oraz medycyny nuklearnej.

GUZY NET – JAKIE SYMPTOMY MOGĄ WSKAZYWAĆ NA CHOROBĘ?

Niejednoznaczność w ocenie guzów neuroendokrynnych sprawia, że są bardzo trudne w rozpoznaniu nawet dla szeregu doświadczonych lekarzy różnej specjalności. Pacjenci ze swoimi nietypowymi objawami zgłaszają się m.in. do kardiologów, pulmonologów, gastrologów czy alergologów. Istnieją jednak symptomy, których regularne, długotrwałe powtarzanie się może sygnalizować obecność nowotworu. Do takich należą m.in: objawy imitujące zespół jelita drażliwego, objawy podobne do astmy, napadowe zaczerwienienia skóry, trudności w oddychaniu, skurcze mięśni, obrzęki czy niewyjaśniony niepokój.

- Wśród guzów tzw. wydzielających znajdują się guzy produkujące serotoninę, mogące szczególnie przy pojawieniu się zmian przerzutowych dawać objawy tzw. zespołu rakowiaka, na które składają się: biegunki, napadowe zaczerwienienie twarzy, skurczowe bóle brzucha, objawy o typie astmy związane ze skurczem oskrzeli, takie jak kaszel i duszność, czasami obniżenie siły mięśniowej, zaburzenia funkcji zastawek serca, obrzęki oraz zwłóknienie mięśnia sercowego. Inne guzy wydzielające lokalizują się w trzustce. Są to guz produkujący insulinę, o których wspomniano wcześniej, guz produkujący glukagon, w przebiegu którego może występować biegunka, zaburzenia gospodarki węglowodanowej, zmiany na skórze o typie rumienia wędrującego, a także guz produkujący gastrynę dający objawy nawracającej choroby wrzodowej z bólem brzucha, spadkiem masy ciała, biegunką i niedokrwistością czyli anemią. Inne guzy wydzielające trzustki zwane somatostatinoma czy VIPoma występują bardzo rzadko. Natomiast guzy niewydzielające mogą dawać objawy związane z rozrastającym się guzem, uciskiem na sąsiednie narządy, takie jak biegunka, bóle brzucha, żółtaczka. Niekiedy może nawet wystąpić niedrożność przewodu pokarmowego, będąca pierwszym symptomem choroby. Należy pamiętać, że 70% nowotworów neuroendokrynnych lokalizuje się w obrębie przewodu pokarmowego. Inne lokalizacje mogą dotyczyć płuc, struktur głowy i szyi, układu moczowo-płciowego, a nawet gruczołów piersiowych. Niestety pierwsze objawy choroby łatwo pominąć, zwłaszcza wtedy gdy pojawiają się sporadycznie. Sygnałem, którego nie powinno się zbagatelizować jest powtarzalność objawów, ich nawrotowość, pojawianie się nowych, często nietypowych, np. zmian na skórze, przy towarzyszącej biegunce, a także pojawienie się objawów nagle, z tendencją do szybkiego nasilania się, sugerujących na przykład niedrożność przewodu pokarmowego. W takich przypadkach konieczna jest konsultacja specjalistyczna, często rozpoczynająca się od lekarza pierwszego kontaktu, który powinien pokierować pacjenta do właściwego specjalisty -  tłumaczy prof. Alicja Hubalewska-Dydejczyk.

DIAGNOZA I CO DALEJ?

To, co wyróżnia guzy neuroendokrynne na tle innych nowotworów to fakt, że rosną one znacznie wolniej, dając tym samym dużo lepsze rokowania. W przypadku nowotworów neuroendokrynnych nawet późne wykrycie choroby, nie wyklucza bowiem szansy na skuteczne leczenie.  Jak podkreśla dr hab. Anna Sowa-Staszczak, prof. UJ  to dobra wiadomość, biorąc pod uwagę, że niemal u 60 proc. pacjentów choroba rozpoznawana jest w zaawansowanym stadium z przerzutami do innych organów.

- Większość nowotworów neuroendokrynnych to nowotwory wolno rosnące, o małej dynamice wzrostu, które mimo zaawansowania choroby umożliwiają normalne funkcjonowanie pacjentów przez wiele lat. Niestety nie jest to regułą, czasami rozsiew choroby może wiązać się ze skróceniem przeżycia do kilkunastu miesięcy. Średni czas przeżycia w przypadku miejscowo zaawansowanej choroby to 10 lat, przy przerzutach odległych ulega on skróceniu. Taki wieloletni przebieg nowotworów neuroendokrynnych w połączeniu z dobrym stanem ogólnym odróżnia nowotwory neuroendokrynne od innych nowotworów. Pierwszą linią leczenia, do której zawsze się dąży, jest leczenie chirurgiczne. W przypadku radykalnego usunięcia guza pacjent pozostaje w obserwacji. W przypadku gdy choroba już w momencie rozpoznania jest zaawansowana i są obecne przerzuty, leczenie chirurgiczne ma na celu usunięcie ogniska pierwotnego, co może zwolnić dynamikę choroby, lub zmniejszyć masę guza, co w konsekwencji może redukować objawy choroby. Jeśli leczenie nie ma charakteru radykalnego i pozostały ogniska choroby nowotworowej po wykonaniu badania diagnostycznego z analogiem somatostatyny, które ma na celu określenie czy są miejsca na powierzchni guza do których przyłączy się podany związek, można zastosować tzw. analog somatostatyny. W przypadku progresji choroby możliwe jest podanie terapii opierającej się na dołączeniu do analogu somatostatyny izotopu promieniotwórczego nazywanej terapią celowaną. Podczas leczenia analogami somatostatyny sporadycznie pojawiają się biegunki, bóle brzucha, zaparcia, niekiedy wysokie wartości glikemii. Leczenie analogami somatostatyny połączonymi z izotopem wiąże się już z większą ilością powikłań, głównie związanych ze spadkiem poziomu leukocytów czy płytek krwi oraz z niewydolnością nerek. Jednak nadal stanowią one mniejszy odsetek działań niepożądanych terapii niż w przypadku klasycznej chemioterapii. Chemioterapia w przypadku NET stosowana jest rzadziej, chyba, że choroba postępuje bardzo szybko. Warto jednak podkreślić, że mimo dobrego rokowania części guzów neuroendokrynnych oraz powolnego przebiegu choroby większości z nich, chorobę trzeba wykryć jak najszybciej, a zatem nie należy lekceważyć jej możliwych symptomów – mówi prof. Anna Sowa-Staszczak.

GDZIE LECZYĆ GUZY NET W WOJEWÓDZTWIE MAŁOPOLSKIM?

Klinika Endokrynologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie zajmuje się prowadzeniem pacjentów z NET od lat osiemdziesiątych ubiegłego wieku. Początkowo trafiali tutaj chorzy głównie z guzami wydzielającymi w związku z ich charakterystycznymi objawami. W guzach niewydzielających, w dużej części ze względu na brak wówczas kryteriów rozpoznania i możliwości ich histopatologicznej identyfikacji, były one zaliczane do klasycznych nowotworów przewodu pokarmowego, czy też rozsianych nowotworów bez znanego ogniska pierwotnego. Wprowadzenie szerszego stosowania tzw. scyntygrafii receptorowej z analogami somatostatyny (początkowo w projekcie badawczym w 2000 r., a następnie do rutynowej diagnostyki), możliwość oznaczania markerów choroby i poprawa diagnostyki histopatologicznej, spowodowały istotny wzrost w rozpoznawalności choroby.

Aktualnie pod opieką Poradni Kliniki pozostaje rocznie ponad 800 pacjentów, ok. 150 nowych osób zgłasza się w ciągu roku. Większość pacjentów z województwa małopolskiego z potwierdzonym, głównie wysokozróżnicowanym  NET, pozostaje pod opieką Kliniki. Klinika konsultuje też pacjentów z innych części Polski. Około 20 proc. chorych to pacjenci wymagający leczenia onkologicznego, którzy pozostają pod kontrolą Poradni Onkologicznych.

Zespół Kliniki Endokrynologii zajmujący się prowadzeniem pacjentów z NET składa się z lekarzy endokrynologów, specjalistów medycyny nuklearnej i onkologów. W konsyliach wielospecjalistycznych uczestniczą ponadto chirurdzy, radiolodzy i patomorfolog.